Auch bei Einreichung zusammengehöriger Proben (Tumorgewebe und Normalgewebe oder Blut vom selben Patienten) kann die gekoppelte Analysemethode Einschränkungen unterliegen. Die Varianz der Messungen an dieser einzelnen zugehörigen Referenzprobe wird höher sein als die einer Referenz, die aus mehreren Referenzproben besteht. Dies könnte zu einer geringen Anzahl von (falsch-positiven) CNV-Identifizierungen führen – auch in Fällen, in denen zwei zusammengehörige Proben tatsächlich die identische Kopienzahl haben.